Tomás Etcheverry, de 23 años, sólo necesitó una hora y 12 minutos para imponerse al galo, que en ningún momento se mostró cómodo sobre la tierra batida de la Caja Mágica.
El argentino, número 59 del mundo, rompió en dos ocasiones consecutivas el servicio de su rival para escaparse a 5-1 en el primer set.
Reaccionó e Mannarino, que pareció quejarse de algunas molestias en la pierna derecha, y del sol cuando le daba de cara, para ponerse 5-3, antes de que el argentino cerrara la manga con su saque.
Etcheverry dio todavía menos opciones a su rival en el segundo set que se llevó dejando en blanco el casillero de su rival.
El tenista argentino se medirá en la segunda ronda del torneo madrileño al estadounidense Frances Tiafoe reeditando la final del pasado torneo de Houston, donde Etcheverry cayó ante su próximo rival.
También superó la ronda inaugural Dominic Thiem, que empleó una hora y 23 minutos en deshacerse de Edmund.
Cuartofinalista en Múnich, el que fuera número tres del mundo y ahora ocupa el puesto 93, parece ir recuperando el nivel que le llevó a ser uno de los mejores del circuito.
Thiem se medirá en la siguiente ronda del torneo madrileño al griego Stefanos Tsitsipas, que se perfila como uno de los grandes candidatos a llevarse el título en Madrid, donde es el cuarto cabeza de serie.
El chileno Christian Garín también se metió en segunda ronda al ganar al suizo Marc-Andrea Huesler por 7-6 (7/5), 6-2 en una hora y 28 minutos.
Garín, número 73 del mundo, se topó en el primer set con la resistencia de Huesler, sólo tres puestos por detrás de él en el ranking, antes de acelerar en el segundo.
Cuartofinalista en Houston y en Miami, Garín se medirá en segunda ronda al serbio Miomir Kecmanovic.
Peor suerte que su compatriota sufrió el chileno Nicolás Jarry, que no pudo con el ruso Roman Safiullin, procedente de la ronda previa (6-2, 3-6 y 6-3). Se medirá en la siguiente ronda a Tommy Paul.
Resultados del Masters 1000 de Madrid
Tomás Etcheverry (ARG) derrotó a Adrian Mannarino (FRA) 6-4, 6-0
Roman Safiullin (RUS) a Nicolás Jarry (CHI) 6-2, 3-6, 6-3
Dominic Thiem (AUT) a Kyle Edmund (GBR) 6-4, 6-1
Cristian Garín (CHI) a Marc-Andrea Huesler (SUI) 7-6 (7/5), 6-2
Zhizhen Zhang (CHN) a Jurij Rodionov (AUT) 7-6 (8/6), 6-4
Yosuke Watanuki (JPN) a Corentin Moutet (FRA) 6-3, 6-3
Alexander Shevchenko (RUS) a J.J. Wolf (USA) 6-4, 6-4